日本再生医疗领域立法介绍

作者：魏旻 李丹丹 | 2020.10.23

近年来，日本面临严重的人口老龄化问题，政府一直非常重视发展以再生医疗为代表的创新医疗技术。

根据大阪市TPC市场调研公司于2018年11月30日发布的最新调查报告显示，2017年，日本再生医疗相关产品和服务的市场规模，较2016年增加20.0%，为390亿日元，预计在2020年将达到660亿日元，2030年达到3600亿日元的规模。 

其中，诱导性多能干细胞（iPS细胞）技术研究领域的规模不断扩大，同时近十年来，器官移植、慢性病等领域的细胞治疗产品上市速度明显加快。 

日本再生医疗市场的快速发展与日本再生医疗相关的法律制度及监管体系息息相关。

2013年日本先后颁布了《促进再生医疗安全并迅速推进法》、《再生医疗安全确保法》和《医药品和医疗器械质量、有效性及安全性确保法》，大大缩短了再生医疗产品的审批时间，使日本成为最早将干细胞等再生医疗技术用于临床的国家。

同时，日本通过立法建立完备的再生医疗监管体系，根据风险高低对临床再生医疗技术进行分类审批，率先将再生医疗产品单列为第四类医疗产品，独立于药品、医疗器械及化妆品之外，并根据其自身生物特性建立专门审批制度，兼顾科学性、安全性和临床需要。 

康达i医法律服务团队梳理日本再生医疗领域相关法律现状，探讨日本再生医疗相关法律法规对日本再生医疗产业经济发展的良性促进作用，以期对中国再生医疗立法监管和相关企业起到启示和参考作用。

一再生医学及再生医疗产品

再生医学，是指利用生物学及工程学的理论方法，创造丢失或功能损害的组织和器官，使其具备正常组织和器官的结构和功能的医学领域。即体内组织再生的理论、技术和外科操作，可以理解为通过研究机体的正常组织特性和功能、创伤修复与再生机制及干细胞分化机理，寻找有效的生物治疗方法，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官以维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能，再生医学的内容包括组织工程、细胞和细胞因子治疗、基因治疗、微生态治疗等。 

在日本的《医药品和医疗器械质量、有效性及安全性确认法》中，将“再生医疗产品”定义为政府指令中规定的下列物质（非药品及化妆品除外）： 

1、下列以医疗或兽医使用为目的的物质中，对人或动物的细胞进行培养等加工的物质。

（1）再建、修复或形成人或动物身体的构造或机能；

（2）治疗或预防人或动物的疾病。 

2、以用于治疗人或动物的疾病为目的的物质中，含有被导入到人或动物细胞，并在其体内能表达基因的物质。

具体的再生医疗产品包括软骨再生产品等使用细胞再建身体结构的产品，癌症免疫治疗产品等使用干细胞治疗疾病的产品，遗传性疾病治疗产品等基因治疗产品。

二日本再生医学的立法背景和过程

根据联合国定义，一个国家和地区65岁老人占总人口的7%，即被视为进入“老龄化社会”，超过14%则进入“老龄社会”，超过20%则进入“超老龄社会”。根据前述定义，日本1970年就进入“老龄化社会”，1994年进入“老龄社会”，2007年正式迈入“超老龄化社会”。 

2005年以来，日本连续15年都是世界上老龄人口比例最高的国家。2019年，日本的65岁以上高龄老人占总人口比重为28.4%，刷新历史最高记录，国民平均寿命为84.2岁，位居世界第一。据估算，老龄人口比例还会不断上升，2025年将达30.0%，2040年将达35.3%。 

随着人口老龄化的加剧，日本社会的医疗支出逐年攀升且以后会继续增长，研发经济有效的治疗技术及产品，从根本上减轻老年疾病医疗负担，成为日本社会关注的问题。 

日本政府早在1999年就将再生医疗发展列入“千年项目”，于2000年12月，将再生医疗写入《生物技术战略大纲》。

2006年，日本厚生劳动省制定并颁布了《利用人体干细胞进行临床研究的指南》，该指南于2010进行了修订。根据指南规定，再生医疗仅限于在少数被许可的医疗机构内开展临床研究。 

2012年，日本首相安倍晋三实施三项经济复苏政策，将促进再生医学研究与产业化发展作为经济增长政策中的一项，对再生医疗发展制定了两个“五年发展计划”，计划至2015年末实现约10项干细胞临床研究向临床应用的转化，并且加大对干细胞制剂工艺技术的研究，至2020年继续扩大临床研究向临床应用的转化，使再生医疗产品的批准注册数量有所增加，研发再生医疗所需的器械及设备，提出具有实际应用价值的再生医疗国际标准。 

2013年5月，日本颁布了《促进再生医疗安全并迅速推进法》。通过法律全面保障再生医疗在安全有效基础上的发展。 

同年11月颁布了《再生医疗安全确保法》，并根据《药事法》修订了《医药品和医疗器械质量、有效性及安全性确保法》，于2014年11月开始实施。 

新的法律正式实施后，再生医疗临床和上市审批周期大大加快，更多的企业和研究机构进入再生医疗领域，研究成果大量涌现，临床试验数量快速增加，再生医疗产业进入了活跃期。 

截止2020年6月，日本厚生劳动省共收到临床研究计划120项，治疗方案3920项，以批准上市为目标的产品已批准9个。

三日本再生医疗的法律法规体系

日本再生医疗相关的法律包括：

1、2013年5月10日颁布并实施的《促进再生医疗安全并迅速推进法》，该法让国民迅速且安全地接受再生医疗，让再生医疗从研究扩展到了临床应用。

2、2013年11月27日颁布了两部法律，即《再生医疗安全确保法》、《医药品和医疗器械质量、有效性及安全性确保法》，这两部法律在2014年11月25日实施。 

3、厚生劳动省于2014年7月至9月期间，先后颁布并实施了《再生医疗产品安全性非临床实施规范》（GLP）、《再生医疗产品临床试验实施规范》（GCP）、《上市后再生医疗产品的检测研究和实施规范》（GPSP）等法规。

图1：日本再生医疗的法律法规体系

在《再生医疗安全确保法》中，为了确保再生医疗的安全性，对再生医疗的提供机构以及细胞培养和加工设施设定了新的标准。同时，规定了医疗机构可以委托企业进行细胞培养加工，以确保再生医疗产品的时效性，并根据再生医疗的风险程度，规定了三个等级的提供标准及计划的备案手续，以及细胞培养和加工设施的标准和批准手续。

《医药品和医疗器械质量、有效性及安全性确认法》是根据《药事法》修订的，为了实现再生医疗的临床适用性，根据再生医疗产品的特性，新设并修改了批准许可制度。在时效性方面，引入了基于再生医疗产品特性的早期批准制度；同时，要求记录、保存对患者的说明和告知事项，以确保产品销售后的追踪和保障。

综上，日本通过立法确保安全有效的再生医疗技术和产品更快地面世。

四日本再生医疗的监管体系

日本的药事监管部门为厚生劳动省（MHLW）和独立行政法人药品医疗器械综合机构（PMDA）。其中，厚生劳动省主要管理生产和销售申请的最终批准，指南的制定，通过审议会进行的审议，以及监督PMDA的活动。PMDA则负责药品、医疗器械审查，GCP、GMP审查，以及临床试验咨询等事项。

日本确立了基于《医药品和医疗器械质量、有效性及安全性确认法》的药品、医疗器械监管体系，认为药品和医疗器械既有临床效果，同时又有大量风险，因此，必须确保有效性和安全性，在开发、批准、生产、流通和使用的各环节都必须进行监管： 

（1）在开发和临床试验阶段，为了确认药品和医疗器械的安全性和有效性，对临床实验的方法和数据收集等进行国际水平的监管。

（2）在批准审查阶段，由PMDA对药品、医疗器械的质量、有效性及安全性进行审查，接受药事、食品卫生审议会的审议，由厚生劳动大臣最后批准。 

（3）在生产阶段，从保证质量出发，对制药、销售进行监管。 

（4）在销售阶段，从安全性出发，对药品、医疗器械的流通（药店、店铺销售等），标示（标识、外包装、说明资料）进行监管。 

（5）在上市后阶段，收集关于副作用和不良事件的信息，实施防范副作用和不良事件影响扩大的应对方案（修改说明文件等）。 

（6）在监督指导方面，具体实施的工作包括监督指导没有批准或许可的药品，取缔不良药品等。 

（7）在副作用和不良事件损害救济方面，通过药品副作用被害救济制度对受害者进行补偿。

日本再生医疗的监管体系中，有特色的内容包括：

1、按风险高低实行分类的审批制度

日本根据安全性风险的等级，对相应的再生医疗技术进行审批，共分为三类： 

（1）第一类：高风险

此类技术是指未在人体实施的胚胎干细胞、iPS细胞及其近似细胞、基因修饰细胞、异体细胞或外来基因细胞。

医疗机构首先要经过“特别认定再生医疗委员会”的审查，随后“特别认定再生医疗委员会”将与厚生科学审议会及厚生劳动大臣，三方共同在90天内对医疗项目进行讨论，以决定是否批准，在此期间，三方可向医疗机构提出修改意见，医疗机构应在规定时间内完成补正。 

（2）第二类：中风险

此类技术是指正在实施中的经过体外特殊处理已改变了原有生物特性的自体细胞疗法，如静脉注射自体脂肪干细胞治疗糖尿病，外周血干细胞移植治疗类风湿关节炎等。

第二类技术的审批无须厚生科学审议会参与，医疗机构通过“特别认定再生医疗委员会”的审查即可。 

（3）第三类：低风险

此类技术是指未经过体外特殊处理的自体细胞加工等，如乳房切除术后利用脂肪干细胞重塑乳房。因风险较低，医疗机构只需通过“再生医疗委员会”的审查即可。 

“再生医疗委员会”为再生医疗技术及法律方面的专家组成的合议制委员会，经过一定的程序并通过厚生劳动大臣的认定。而“特别认定再生医疗委员会”是“再生医疗委员会”中具有高度审查能力和第三方性的机构。

图2：按风险高低实行分类的审批制度 

2、再生医疗产品临床应用的附条件、期限的审批上市制度

《医药品和医疗器械质量、有效性及安全性确认法》不再将再生医疗产品归类为药品，而将其单独设定为除药品、医疗器械、化妆品外的第四类医疗产品，并建立了专门的上市审批制度。 

根据以往的审批途径，再生医疗产品需要先进行临床研究，然后进行临床试验，证明安全性和有效性后，方可获批上市。 

由于再生医疗产品使用人体细胞，存在个体差异而导致质量不均一，为确定有效性，需要长时间进行数据收集、评价。为了再生医疗产品的快速临床应用，日本建立了快速审批制度。 

不同于普通药品获批流程，快速审批制度只要临床试验能够证明再生医疗产品的安全性，并推测产品具备有效性，就能获得批附条件、附期限的批准，获批后可以在具备一定专业人员及设施条件的医疗机构中给患者使用。 

附条件、附期限批准上市的最长期限为 7 年，在限制期限内产品需要完成有效性的确认，并持续跟踪安全性。在期限内再次提交申请获批后，可以继续进行销售。

图3：应对再生医疗产品实用化的附条件、期限的审批上市制度 

以前，作为药品审批的再生医疗产品，即使附条件、附期限批准，也需要进行GCP临床试验进行审评，对其有效性的证明标准类似于对孤儿药的评审水平。而在2013年，随着《医药品和医疗器械质量、有效性及安全性确认法》的修订，对其有效性的证明标准在法律上明确为“有效性的推定”，即推定产品具备有效性即可。 

3、针对再生医疗的医疗保险与救济制度

日本实行全民医疗保险，传统的就医、诊疗都属于社会保险的范围。对于再生医疗的费用承担，处在不同阶段的再生医疗社保覆盖度不同。获得限制性批准上市的再生医疗产品即列入《国家医保药品名录》或《国家医保医疗材料名录》中，享受国家健康保险报销。

对于没有实现产业化仍处在医疗机构内实施状态的再生医疗技术，则视技术本身的风险与成熟度来决定是否给予报销。具体来说，在定点医疗机构内应用未经上市批准的细胞产品实施临床治疗仍能通过两条途径享受国家医保，一是处在临床研究中的再生医疗技术若通过尖端医疗评估，即可作为尖端医疗纳入医保行列；二是临床研究结束后进入临床试验阶段，若成功完成Ⅱ期临床试验即可纳入医保行列。

日本为再生医疗建立了不同的救济机制，对患者因治疗产生的健康损害进行赔偿。首先，对于上市产品的损害赔偿，主要依靠“不良反应救济基金系统”和“感染救济系统”两个救济基金进行损害赔偿。前者主要针对正常使用再生医疗产品后发生的不良反应造成损失的赔偿，后者针对使用再生医疗产品后感染传染病的赔偿。两项基金的资金来源于政府补贴以及相关再生医疗产品生产、销售企业年利润的捐赠。其次，对使用非获批上市的细胞疗法在医疗机构内治疗所引发的健康损害，赔付主要依靠医疗机构为患者量身定制并在事前购买的商业保险。

五日本再生医疗法律制度对我国的借鉴作用

1、基于促进再生医疗技术发展与产业进步视角，制定专门的法律法规制度
日本在制定再生医疗相关法律法规制度时，以现代生物科技为基础，进行科学论证后作出相应的技术规范，然后将技术规范通过立法的方式上升为法律法规和制度，该内容与生命科学技术的发展现状与方向紧密相连。

 在再生医疗领域，日本根据再生医疗技术发展的成熟度与争议性来衡量再生医疗的风险，按风险高低对技术进行分类并给予不同的监管措施，对临床上已成熟的、非前沿技术给予宽松审批程序，对前沿技术或涉及争议的技术进行严格审批管理。 再生医疗产品具有生物特性，是具有自我更新能力的“活”细胞，日本认为，再生医疗产品与传统药物在活性成分与发挥作用方式上存在差别，与一般意义上的“药品”不同，不宜以药品标准来监管再生医疗产品。

目前，我国有关再生医疗技术的规定分散在不同的规范性文件中，而且在很多方面暂未给出指引，这给研究机构和相关企业合法合规开展工作带来很多不便，同时也给监管机构带来困扰。 

因此，我国可以考虑借鉴日本的做法，根据再生医疗在医疗过程中体现精准医学的个性化特征这一特点，结合再生医疗产业和技术的发展现状和发展方向，制定统一的再生医疗专门的法律法规以及各环节的规范性文件，在规范我国再生医疗的同时，通过法律法规促进我国再生医疗技术和行业的长远发展。

 2、对再生医疗技术实行分类分级监管，以控制风险为前提加快再生医疗技术的市场化

与一般药品相比，对再生医疗产品有效性的确认难度更大、耗时更长，每个受试者自身体质的差异等都会导致有效性数据观测期的延长。日本通过法律缩短再生医疗产品实用化流程，以严格要求再生医疗技术及产品安全性为前提，加快再生医疗技术及产品的市场化。

 日本的快速上市看似颇为大胆，但其在技术和市场上具有前瞻性，其再生医疗产品只有进入市场后才能得到足够的临床应用，收集到长期并广泛的数据来验证其有效性，率先进入市场并获得更多临床应用数据的产品无疑会被当作行业标准来看待，掌握了行业标准即可参与国际标准的制定，一旦拥有一项技术国际标准的话语权，从产业发展角度来看即可优先占领市场的制高点。 

我国也可以考虑借鉴日本对再生医疗实行分类分级监管的方法，根据再生医疗产品的临床风险与技术成熟度实行分级监管，科学考量医疗风险的分配与承担，鼓励将风险较小且发展成熟的技术尽快投入到临床应用，通过创新医疗技术抢占市场的制高点。

 3、通过立法有效促进了产业资本进入再生医疗领域，促进国际化合作

日本再生医疗市场增长迅速，目前整个市场规模仅次于美国，位居全球第二。从目前状况来看，日本对于再生医疗的立法监管对产业的发展起了极大的推进作用。 

日本通过立法及法律修订，使处于临床早期的再生医疗产品进入市场，研发成本的相对下降为再生医疗创造了良好的发展环境，吸引了越来越多的资本投入再生医疗产业。同时，日本再生医疗产业也促进了海外并购，日本已成功实施了多起国内外再生医疗相关的商业并购案例。 

日本允许指定的医疗机构使用暂未获批上市的再生医疗产品实施治疗，并且医疗机构使用的产品还可委托国外企业生产，为再生医疗产业的国际化合作发展铺平了道路。新法实行后，美国、加拿大和澳大利亚等国相关领域的机构和企业先后与日本医疗机构及企业建立再生医疗方面的合作关系。 

我国也可以借鉴日本的经验，通过对再生医疗的立法，间接推动我国的再生医疗技术走向国际。