药物警戒制度下药品上市许可持有人如何应对上市后产品责任纠纷（上）

为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》和ICH的指导原则，规范药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）药物警戒主体责任，国家药品监督管理局于2021年5月13日发布了《药物警戒质量管理规范》（以下简称《规范》），并将于2021年12月1日正式施行。

药物警戒制度下，对药品上市许可持有人提出了更高的要求，而药品上市后的不良反应/事件往往是大家关注的重点，也是引发对患者权益保障以及对患者损害赔偿责任等问题的主要因素。

为进一步就此问题进行解析，康达律师事务所i医法律服务团队基于在医疗健康行业的多年法律服务经验，在下文中对我国药品不良反应现状及药品上市许可持有人在药物警戒制度框架下的产品侵权责任纠纷进行分析。

一、引言

随着国际人用药品注册技术协调会(ICH)的成立，药物警戒的理念和方法被引入国家药品管理的制度层面。我国在2018年加入ICH管理委员会，开始逐步转化实施ICH的指导原则。其中包括6个E2系列的药物警戒指导原则，即E2A—E2FPharmacovigilance/药物警戒性，包括：

(1)E2A：临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准；

(2)E2B(R3)：个例安全报告(ICSR)电子传输执行指导原则 E2B(R3)数据元素和信息规范元素（中文版：征求意见稿）；E2B(R3)问答文件（中文版：征求意见稿）；

(3)E2C(R2)：定期获益—风险评估报告；E2C(R2)实施工作组 问答部分；

(4)E2D：上市后安全性数据的管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿）；

(5)E2E：药物警戒计划；

(6)E2F：研发期间安全性更新报告；E2F：研发期间安全性更新报告示例。

这些指导原则对相关责任人开展风险评估、风险管理和报告药品不良反应等提出了明确要求。

我国最新修订的《中华人民共和国药品管理法》明确了国家建立药物警戒制度，开始对标国际标准，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制，同时明确对药品管理实行药品上市许可持有人制度，持有人依法对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等药品全生命周期的安全性和有效性负责。

二、我国的药物警戒规范

为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》和ICH的指导原则，规范药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）药物警戒主体责任，国家药品监督管理局于2021年5月13日发布了《药物警戒质量管理规范》（以下简称《规范》），并将于2021年12月1日正式施行。《规范》中涵盖了质量管理、机构人员与资源、检测与报告、风险识别与评估、风险控制、临床试验期间药物警戒等内容，体现了对药品研发全方位全生命周期的安全质量控制。

《规范》第2条给出了药物警戒活动的定义，明确我国药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。同时《规范》中强调持有人是药物警戒的责任主体，并要求持有人应当于取得首个药品批准证明文件的30日内在国家药品不良反应监测系统中完成信息注册。注册的用户信息和产品信息发生变更的，持有人应当自变更之日起30日内完成更新。同时，持有人应当定期开展内部审核，对药物警戒体系的适宜性、充分性和有效性进行评估。

在药品上市后，持有人应当主动开展药品上市后监测，建立并不断完善信息收集途径，主动、全面、有效地收集药品使用过程中的疑似药品不良反应信息，包括来源于自发报告、上市后相关研究及其他组织的数据收集项目、学术文献和相关网站等涉及的信息。同时要求持有人对药品不良反应监测机构反馈的疑似不良反应报告的性质、严重程度等内容进行分析评价，并按照要求上报。除此之外，持有人应当根据药品的风险情况主动或按照省级及以上药品监督管理部门的要求开展药品上市后安全性研究。

且持有人应当按照规定定时提交定期安全性更新报告。《规范》中第80条明确规定，创新药和改良型新药应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至再次注册。其他类别的药品，一般应当自取得批准证明文件之日起每5年报告一次。

药物警戒制度下，对药品上市许可持有人提出了更高的要求，而药品上市后的不良反应/事件往往是大家关注的重点，也是引发对患者权益保障以及对患者损害赔偿责任等问题的主要因素。

三、我国药品不良反应概况

我国药品不良反应监测中心对收到的定期安全性更新报告进行总结分析，按照年度发布《国家药品不良反应监测年度报告》，并上报卫生行政主管部门和国家药品监督管理部门。药品不良反应监测是药品上市后安全监管的重要支撑，其目的是及时发现和控制药品安全风险。通过对药品定期进行安全性评估，能够给予监管部门更多的信息，提高对药品风险的掌控力，使得对药品的评价更加有依据；同时在医疗实践中，医务人员和相关从业者能及时了解药品不良反应发生的表现、程度，并最大限度地加以避免，也是保证患者用药安全的重要措施。

2021年3月26日，国家药品不良反应监测中心发布了《国家药品不良反应监测年度报告（2020年）》（以下简称《报告》）[1]，报告指出，2020年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》167.6万份。1999年至2020年，全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》1,687万份。《报告》中列出了近年来我国药品不良反应报告数量变化趋势，如下图：

《报告》中指出，药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应是药品的固有属性，一般来说，所有药品都会存在或多或少、或轻或重的不良反应。

2020年全国药品不良反应监测网络收到新的和严重药品不良反应/事件报告50.6万份；新的和严重药品不良反应/事件报告占同期报告总数的30.2%。

通过数年的努力，我国药品不良反应监测更加科学、全面和准确。药品上市持有人、经营企业、医疗机构报告药品不良反应的积极性不断提高，药品不良反应监测的覆盖程度也在不断提升。2020年全国98.3%的县级地区报告了药品不良反应/事件，基本实现了县级地区的全覆盖。伴随着药品不良反应监测体系的科学发展，药品上市持有人、医疗机构、药品经营机构或其他法人、个人报告药品不良反应的积极性的提高，我国药品不良反应报告数量总体呈上升趋势。新的和严重药品不良反应报告，尤其是严重药品不良反应报告数量的增加，并非说明药品安全水平下降，而意味着监管部门掌握的信息越来越全面，对药品的风险更了解，风险更可控，对药品的评价更加有依据，监管决策更加准确。同样，在医疗实践中，能及时了解药品不良反应发生的表现、程度，并最大限度地加以避免，也是保证患者用药安全的重要措施。

《报告》从不同角度对不良反应进行了统计。按照怀疑药品类别统计，化学药品占83.0%、中药占13.4%、生物制品占1.1%、无法分类者占2.5%。按照给药途径统计，2020年药品不良反应/事件报告中，注射给药占56.7%、口服给药占38.1%、其他给药途径占5.2%。注射给药中，静脉注射给药占91.1%、其他注射给药占8.9%。累及器官系统排名前3位依次为胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应。

由于《国家基本药物目录（2018年版）》中收录的药品是医疗机构配备使用药品的依据，相较于其他药品，国家基本药品的使用频率较高、患者可及性更强。因此《报告》对《国家基本药物目录（2018年版）》中收录的药品品种进行了单独统计。《报告》显示，2020年全国药品不良反应监测网络共收到《国家基本药物目录（2018年版）》收载品种的不良反应/事件报告83.0万份，其中严重报告8.8万份，占10.6%。报告涉及化学药品和生物制品占88.1%，中成药占11.9%。其总体情况基本保持平稳。

四、药品上市许可持有人侵权案件的法律规定

就产品责任而言，《民法典》第1202条规定，因产品存在缺陷造成他人损害的，生产者应当承担侵权责任。对于一般产品责任，依据《民法典》第1203和1204条的规定，被侵权人可以要求产品的生产者或销售者赔偿。产品责任对生产者适用无过错责任原则，对销售者、运输者、仓储者等第三人适用过错责任原则。

除此之外，我国还规定了产品责任的惩罚性赔偿适用范围。根据《民法典》第1207条，明知产品存在缺陷仍然生产、销售，或者没有根据1206条规定采取有效补救措施，造成他人死亡或者健康严重损害的，被侵权人有权请求相应的惩罚性赔偿。

相对于其他产品，药品、医疗器械等医疗产品存在着较高的风险，其产品来源和使用场所也较为固定和特殊，在药品产品责任的案件中，药品上市许可持有人或成为承担侵权责任的主体。

我国《民法典》侵权编在医疗损害责任这一章中对医疗产品责任做了特别规定，进一步明确了医疗产品责任的承担主体。依据《民法典》第1223条之规定，因药品、消毒产品、医疗器械的缺陷，或者输入不合格的血液造成患者损害的，药品上市许可持有人、生产者、血液提供机构根据无过错责任原则承担责任。患者也可以向医疗机构请求赔偿，医疗机构赔偿后，有权向负有责任的药品上市许可持有人、生产者、血液提供机构追偿。如果是由于医疗机构或第三人过错导致医疗产品存在缺陷或不合格，医疗机构或第三人承担过错责任。除此之外，如果医疗机构的诊疗过错和医疗产品缺陷同时存在，即存在“多因一果”的情形，缺陷医疗产品与医疗机构的过错诊疗行为共同造成患者同一损害，患者可以请求医疗机构与医疗产品的生产者、销售者、药品上市许可持有人承担连带责任。医疗机构或者医疗产品的生产者、销售者、药品上市许可持有人承担赔偿责任后，向其他责任主体追偿的，应当根据诊疗行为与缺陷医疗产品造成患者损害的原因力大小确定相应的赔偿责任。

如果医疗产品的生产者、销售者、药品上市许可持有人明知医疗产品存在缺陷仍然生产、销售，造成患者死亡或者健康严重损害，依据《司法解释》第23条的规定，对生产者、销售者、药品上市许可持有人适用二倍以下的惩罚性赔偿。

除此之外，在《司法解释》第7条中对医疗产品责任的举证责任分担进行了明确规定。其中，患者应当提交因使用医疗产品或者输入血液而受到损害的证据。如果患者无法提交使用医疗产品与损害之间具有因果关系的证据，可以依法申请鉴定，人民法院应予准许。医疗机构、医疗产品的生产者、销售者、药品上市许可持有人或者血液提供机构主张不承担责任的，应当对医疗产品不存在缺陷或者血液合格等抗辩事由承担举证证明责任。