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律师视角解读药物临床试验相关合同履行中的争议焦点问题

临床试验,指以人体(患者或健康受试者)为对象的试验,意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应,或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。


以注册上市为目的的药物临床试验合同(临床试验协议)是申办方、临床试验机构、研究者、合同研究组织(CRO)约定各方职责、权益,明确临床试验经费,保障临床试验顺利开展并有效防范风险的重要法律文书。由于药物临床试验是一种试验性医疗行为,其相比常规医疗行为发生不良事件的可能性更高、风险性也更大。重视临床试验合同的审议,使合同处于可控状态,可避免试验中存在的潜在风险。因临床试验方案的制定及试验开展具有安全性、伦理性和时限性等方面的要求,期间又涉及伦理委员会、试验医院、病例数量等多方因素,故在某个临床试验服务合同未正常履行时,相关主体的违约责任、合同是否应当解除、明确合同解除的原因以及相关责任的承担等问题均需要厘清。


康达律师事务所i医法律服务团队基于在药物临床试验服务领域的法律服务经验,结合相关法律法规和实践案例解读临床试验合同中代表性的争议焦点,以期为相关合同签订方提供参考,完善合同签订中的漏洞,防范合同履行中的风险。

一、法律主体及其法律关系

--受试者与临床试验机构、申办者之间是怎样的法律关系?--

药物临床试验中主要涉及三个法律主体:申办者、临床试验机构及受试者。其中,申办者指负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的个人、组织或者机构。临床试验机构负责执行临床试验方案,并采取必要措施保障受试者的安全。受试者指参加一项临床试验,并作为试验用药品的接受者,包括患者、健康受试者。


1. 申办者与临床试验机构之间的法律关系

按照2020版《药物临床试验质量管理规范》(以下简称“2020版GCP”)第四十条规定,申办者与研究者和临床试验机构签订的合同,应当明确试验各方的责任、权利和利益,以及各方应当避免的、可能的利益冲突。合同的试验经费应当合理,符合市场规律。申办者、研究者和临床试验机构应当在合同上签字确认。合同内容中应当包括:临床试验的实施过程中遵守本规范及相关的临床试验的法律法规;执行经过申办者和研究者协商确定的、伦理委员会同意的试验方案;遵守数据记录和报告程序;同意监查、稽查和检查;临床试验相关必备文件的保存及其期限;发表文章、知识产权等的约定。需要注意的是,本条中规定的研究者指实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人。虽然该法条中规定了研究者应在合同中签字,但是目前我国的研究者通常是临床试验机构的工作人员,按照现行法律法规,承担法律责任的主体应该是临床试验机构。


由上可知,申办者与临床试验机构之间的关系比较明确,二者的权利义务界限比较清晰。司法实务中,法院一般认定二者之间为技术服务、技术委托开发或委托合同关系。


2. 受试者与临床试验机构之间的法律关系

受试者与临床试验机构之间的关系也比较容易识别。临床试验机构通常通过两种渠道招募受试者,第一类情况是受试者从各类渠道了解到临床试验的招募信息后,直接与作为临床试验机构的医疗机构联系,并自愿加入该试验;第二类是受试者因身体不适前往作为临床试验机构的医疗机构治疗,在治疗过程中自愿加入该临床试验。上述两种情况下,司法实务中法院一般认定受试者因签署《知情同意书》与临床试验机构建立了合同关系。同时,第二种情况下,当受试者在医疗机构挂号、接受诊断和相应治疗时,受试者与医疗机构还建立了医疗服务合同关系。


而当受试者因参加临床试验受到损害时,受试者与临床试验机构之间可能成立侵权法律关系。


3. 受试者与申办者之间的法律关系

对于受试者与申办者之间的法律关系,在实践中存在一定争议。一种观点认为2020版GCP仅规定《知情同意书》是知情同意的文件证明,却未明确《知情同意书》的性质及基于《知情同意书》形成的临床试验关系的主体间法律关系应如何认定。《知情同意书》中涉及申办者的信息只是临床试验机构应当在程序上提及并披露的信息之一,而申办者被提及并不意味着《知情同意书》构成对申办者合同意义上的约束力。


另一种观点认为申办者与受试者之间成立事实合同关系,其中受试者签署载明申办者权利义务的《知情同意书》是合同成立的重要依据。下文结合实际案例就该观点予以进一步阐述,即认为受试者与申办者之间属于临床试验合同关系。


李某某、冉某诉A公司等药物临床试验合同纠纷案【(2017)粤01民终268号】中,患者冉某在广州某医院住院治疗期间,参加“改进高血压管理和溶栓治疗的卒中研究”药物临床试验,试验期间,患者死亡。本案的争议焦点之一便是患者是否与申办方A公司之间建立药物临床试验合同关系。法院经审理认为,应当认定患者与申办方之间成立药物临床试验合同关系。理由如下:


首先,因为合同关系的成立,有书面形式、口头形式和其他形式,患者未与A公司订立合同书这一事实不足以反证双方之间没有合同关系。然后,患者参加该项试验所使用的药物、临床试验的具体方法、签署的知情同意书等均是A公司提供,知情同意文件中有关条款不仅对广州某医院与患者有约束力,对A公司也有约束力。比如本案争议的“对于损害或者并发症的赔偿”条款,正是因为该条款是由A公司提供,也正是因为这些知情同意文件及其他文件的存在,才使案涉药物临床试验得以经伦理委员会审查批准。该条款不仅是广州某医院对受试者的承诺,也当然地构成申办人、资助方对受试者的承诺。据此,A公司虽未与患者签订合同书等书面文件,仍应与广州某医院同时与患者之间成立药物临床试验合同关系。

二、合同中的补偿和保险

--哪些情形不属于申办方补偿或赔偿的范围?--

2020版GCP第三十九条规定,申办者应当采取适当方式保证可以给予受试者和研究者补偿或者赔偿。


(一)申办者应当向研究者和临床试验机构提供与临床试验相关的法律上、经济上的保险或者保证,并与临床试验的风险性质和风险程度相适应。但不包括研究者和临床试验机构自身的过失所致的损害。

(二)申办者应当承担受试者与临床试验相关的损害或者死亡的诊疗费用,以及相应的补偿。申办者和研究者应当及时兑付给予受试者的补偿或者赔偿。

(三)申办者提供给受试者补偿的方式方法,应当符合相关的法律法规。

(四)申办者应当免费向受试者提供试验用药品,支付与临床试验相关的医学检测费用。


而2003版《药物临床试验质量管理规范》第四十三条规定,申办者应对参加临床试验的受试者提供保险,对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保,但由医疗事故所致者除外。


相较于2003版的“医疗事故”,2020版的“过失”的范围显然更广泛。因此,在实际的临床试验合同签署中,各方需要就申办方在提供补偿或赔偿的范围和方式上,进行细致协商并在合同中约定和明确哪些情形不属于申办方补偿或赔偿的范围,是仅与诊疗活动相关的医疗损害责任还是包括违反《药物临床试验质量管理规范》规定的研究者职责等所有过失情形?如《药物临床试验受试者损害处理•广东共识(2020年版)》中建议,各医疗机构在与申办方签署双方或三方合同时,明确约定临床试验中受试者发生与试验相关的损害时,申办者不予赔偿的情形,仅包含以下几方面:(1)研究者故意违背方案;(2)临床试验过程中研究者违背申办方符合诊疗常规和指南的书面指令;(3)研究者自身故意或重大过失。这些都需要合同各方在临床试验协议协商和签订过程中明确,并做出相应的风险管理措施。

三、合同的解除

--合同解除后的相关责任由谁承担?--

临床试验开展过程中,除了申办者、临床试验机构及受试者等不可或缺的主体外,随着行业细分化和专业化发展,合同研究组织(CRO)的出现为临床试验快速发展提供了动力。合同研究组织,指通过签订合同授权,执行申办者或者研究者在临床试验中的某些职责和任务的单位。


2020版GCP第三十三条规定,申办者委托合同研究组织应当符合以下要求:

(一)申办者可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织,但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人,应当监督合同研究组织承担的各项工作。

(二)申办者委托给合同研究组织的工作应当签订合同。合同中应当明确以下内容:委托的具体工作以及相应的标准操作规程;申办者有权确认被委托工作执行标准操作规程的情况;对被委托方的书面要求;被委托方需要提交给申办者的报告要求;与受试者的损害赔偿措施相关的事项;其他与委托工作有关的事项。合同研究组织如存在任务转包,应当获得申办者的书面批准。


实务中,申办者与CRO之间的合同在履行过程中会因为各种主客观原因被终止或解除,从而产生纠纷诉诸法院,常见的情形为申办者请求解除合同并要求CRO全额或部分返还已支付的费用,而CRO拒绝返还,甚至还要求继续支付剩余款项或主张申办者承担违约责任等。在此情况下,合同的履行程度、是否有必要继续履行及解除合同的责任承担成为争议的焦点。下文结合实际案例就相关问题予以进一步阐述。


北京博某科技有限公司与泰某生物制药江苏有限公司等合同纠纷【(2018)京02民终11941号】中,2014年3月3日某壹制药公司作为甲方与乙方博某公司签订了《技术服务合同》,约定:乙方受甲方委托,针对涉案项目在国内相关医院开展多中心的临床试验,负责该试验的研究方案设计、中心筛选、中心检查、项目管理、数据统计分析、总结报告撰写等工作;如乙方未按时完成相应里程碑事项,甲方有权终止协议,乙方将退还甲方前期所有付款,如乙方未能于2015年6月20日前提交组长单位盖章的总结报告,则每日加收合同总金额2‰的违约金;试验费用总金额17,884,564元;第一笔款项1,788,456元于缔约后7个工作日内支付,第二笔款项2,682,685元于牵头研究中心通过伦理后的7个工作日内支付,第三笔款项1,788,456元于完成500个受试者入组后7个工作日内支付,第四笔款项2,682,685元于完成1000个受试者入组后7个工作日内支付......甲方未按合同约定付款的,乙方可以暂停本项目的履行,该项目的完成时间自动顺延。


2014年3月12日某壹制药公司支付了第一笔款1,788,456元;2014年4月15日中国人民解放军总医院作为牵头研究中心通过伦理审核,2014年5月7日某壹制药公司支付了第二笔款2,682,685元;2014年10月17日博某公司完成了25%入组(550例),某壹制药公司直至2015年2月15日才分批付清第三笔款项1,788,456元。其后直至2016年4月25日,某壹制药公司以每笔1.5万元至50万元不等的金额陆续向博某公司付款十余次。


在庭审中,各方共同确认博某公司完成了1311例患者入组,某壹制药公司已支付了8,774,597元,尚未付清第四笔款项。博某公司依据1311例受试者的研究数据向某壹制药公司提供了电子版的统计报告与总结报告,并当庭出示了组长单位盖章的总结报告,但该报告不包含112页“13附件”中所列的“伦理委员会批件及伦理委员会委员名单”等5项附件。


某壹制药公司主张,博某公司未按约定时间完成里程碑成果,构成违约。法院经审理认为,《技术服务合同》约定博某公司应于2014年2月28日“获得首研单位伦理批件”,但双方于2014年3月3日才签订该合同,双方的缔约时间已落后于约定日期,故博某公司在客观上难以严格依照约定时间完成里程碑事项。另,某壹制药公司支付第二笔、第三笔款项的时间均晚于约定期限,根据《技术服务合同》约定,博某公司有权暂停涉案项目的履行。故博某公司未严格依照约定时间完成里程碑事项不构成违约。


此外,法院认为,某壹制药公司未能提供履约过程中的全部电子邮件,而是针对答辩意见截取了于己有利的部分邮件作为证据,故仅凭上述邮件无法反映双方沟通的完整过程。而且双方当事人提交的电子邮件反映了博某公司、某壹制药公司针对药品投放、数据采集、统计分析报告制作、合同款支付等问题进行过沟通、磋商,博某公司针对某壹制药公司的诘问进行了回应,但沟通过程中的回应不能简单等同于对违约行为的认可。


最终,因某壹制药公司未能证明博某公司存在违约行为,且在庭审中明确表示不再要求博某公司完成2200例受试者入组,故某壹制药公司应当按照博某公司实际履行的情况支付相应合同款。最终法院判决,苏州某壹制药有限公司向北京博某科技有限公司支付合同款2,624,007元。某壹制药有限公司不服判决,提起上诉,在二审中双方达成和解,某壹制药有限公司撤回上诉。


本案例是非常典型的申办方委托CRO开展临床试验发生的纠纷,实务中,因为临床试验具备一定的风险性和不可预测性,合同双方沟通推迟项目开展或者延迟付款是常见情形。如果双方约定“受托方如不能按照时间完成相应里程碑,则委托方有权终止协议,受托方将退还委托方前期所有付款”,如受托方违约,上述约定一定会得到法院的支持吗?


本案中双方有相关约定,虽然CRO未按时完成相应里程碑事项,但是延迟的原因通过证据表明并非CRO单方责任,结合案情,最终法院认定CRO不构成违约,无需退还前期所有付款。因此,因项目停滞双方当事人同意解除合同的,解除合同的同时,对于申办方已支付的临床试验费用是否应以全额退还,法院在裁判的过程中,并不因项目未完成和合同某一条款约定对方未按时间节点完成试验目标即全额退还已支付的临床试验费用而予以简单机械处理,而是综合考虑涉案合同的性质、约定内容、合同履行情况、违约行为的认定以及试验高风险等行业特点,酌情确定应返还的费用。


另外,还有一点值得关注,即法院对邮件等证据资料的认定。实务中,建议相关主体在双方通过电话或其他非书面方式沟通最终确定的处理方案后,应通过邮件等书面方式予以确认。同时保留双方全部的邮件等沟通内容,便于发生纠纷时向法院提供完整的沟通记录,以更好维护自身权益。

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