新冠肺炎（NCP）疫情相关医疗制度与法律评析系列之诊断试剂篇

作者：李丹丹 魏旻 张广 | 2020.02.11

一什么是核酸检测试剂盒？

所有生物除朊病毒外都含有核酸，核酸包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），新型冠状病毒（2019-nCoV）是一种仅含有RNA的病毒，病毒中特异性RNA序列是区分该病毒与其它病原体的标志物。

我国科学家在极短的时间里发现了新型冠状病毒中的特异核酸序列，临床检测中如果能在患者样本中检测到新型冠状病毒（2019-nCoV）的特异核酸序列，应提示该患者可能被新型冠状病毒感染。

检测新型冠状病毒（2019-nCoV）特异序列的方法最常见的是荧光定量PCR（聚合酶链式反应），依靠酶的作用，将少量病毒核酸指数级扩增，达到可以被检测到的数量，过程中将荧光分子链接在被扩增的核酸上，最终检测荧光信号强度增加，以此实现微量核酸检测。

荧光定量PCR核酸检测流程图

（图片来源：Roche，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心）

上述样本的采集、汇集，样本核酸的提取、检测过程中，需要加入大量生物试剂，使得上述过程顺利开展。将这一整套所需试剂置于一个盒中，用于完成系列操作，配备匹配的说明书，构成一个试剂盒。

获批的新型冠状病毒核酸检测试剂盒（荧光PCR法）

二核酸诊断试剂盒的法律监管框架是如何规定的？

在我国，核酸诊断试剂盒由国家食品药品监督管理总局审查批准，属于风险等级最高的三类。常规情况下应该开展临床实验进行试剂盒性能评价，一般需要2-3年时间、上千例样本对照检测后才能获得批准。

根据《体外诊断试剂注册管理办法》第17条，根据产品风险程度由低到高，体外诊断试剂分为第一类、第二类、第三类产品，其中（三）第三类产品之1为与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂，即此次检测新型冠状病毒（2019-nCoV）的核酸诊断试剂盒。

《办法》第32条规定，第三类产品申请人应当选定不少于3家（含3家）取得资质的临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。临床试验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求。

《办法》第34条对用于罕见疾病以及应对突发公共卫生事件急需的体外诊断试剂进行了特殊规定，即申请人可以要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，并详细说明理由。食品药品监督管理部门技术审评机构对注册申报资料进行全面的技术审评后予以确定，需要补充临床试验的，以补正资料的方式通知申请人。

从《办法》的相关规定可知，为了应对此次新型冠状病毒（2019-nCoV）引起的公共卫生事件，有效满足疫情防控需求，国家药品监督管理局可以免除该类产品常规千例以上临床实验，并启动《医疗器械应急审批程序》等特殊程序。

据悉，国家药品监督管理局根据《医疗器械应急审批程序》之规定，目前已批准了7家企业的新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测试剂盒上市。

三什么是医疗器械应急审批程序？

2009年，为有效预防、及时控制和消除突发公共卫生事件的危害，确保突发公共卫生事件应急所需医疗器械尽快完成注册审批，国家食品药品监督管理局组织制定了《医疗器械应急审批程序》。

《程序》第4条规定，本程序适用于突发公共卫生事件应急所需，且在我国境内尚无同类产品上市，或虽在我国境内已有同类产品上市，但产品供应不能满足突发公共卫生事件应急处理需要，并经国家食品药品监督管理局确认的医疗器械的审批。

《程序》第6条规定，国家食品药品监督管理局设立特别专家组，对申请应急审批的医疗器械进行评估和审核。在3日内，对产品是否进行应急审批予以确认，对产品管理类别进行界定，并将结果通知申请人。

《程序》第13条规定，第三类应急审批医疗器械注册申请受理后，食品药品监督管理部门应当在10日内完成技术审评；技术审评结束后，在3日内完成行政审批。

由此可知，在应对突发公共卫生事件时，常规2-3年完成的标准程序缩短在几日内完成。而此次的新型冠状病毒（2019-nCoV）的核酸诊断试剂即通过特别程序短时间内获批，最大限度保护了公众健康。

四核酸诊断的“金标准”之谜

核酸诊断能直接给出病原学证据，一直是临床确诊新冠病毒病例的“金标准”。但是，随着新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测试剂盒在临床上的大量使用，出现“金标准”被质疑的情况。近期时有报道多次核酸检测阴性最终却确诊的患者，而武汉大学中南医院医学影像科副主任张笑春教授在朋友圈呼吁“强烈推荐CT影像作为目前新型冠状病毒感染的肺炎首选诊断方法”，引起社会广泛关注。

事实上，作为一种专业性强、操作难度大的三类医疗器械，核酸诊断试剂盒本应处于严格监管状态，但是，当下出于公共利益考量，根据《医疗器械应急审批程序》将常规的临床实验环节免除，同时伴随突发公共卫生事件对病毒核酸检测大量需求，整个检测系统必然存在大量不稳定因素，检测过程中存在假阳性或者假阴性的情况在所难免。

《新型冠状病毒感染的肺炎实验室检测技术指南（第三版）》第二部分“关于新型冠状病毒的实验室检测”中明确指出，病例检测阴性结果也不能排除新型冠状病毒感染，需要排除可能产生假阴性的因素，包括：样本质量差，比如口咽等部位的呼吸道样本；样本收集的过早或过晚；没有正确的保存、运输和处理样本；技术本身存在的原因，如病毒变异、PCR抑制等。

在疫情爆发期间，由于多种因素干扰，尽管出现阴性，医生也需要根据患者的临床症状和自己的临床判断来诊断患者是否被新型冠状病毒（2019-nCoV）感染。也就是说，在病毒大面积流行地区，疾病的诊断不应只依靠核酸诊断技术，病人的症状和医生的判断也需要被充分考虑。只有综合病例多种临床表现，有效排除核酸诊断假阴性风险，才能实现准确诊断。因此，才会出现“强烈推荐CT影像作为目前新型冠状病毒感染的肺炎首选诊断方法”言论。

事实上，在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中，依然确认病毒核酸检测是最终确诊NCP无创诊断的金标准，只有依靠分子核酸层面的数据才能最终确认新型冠状病毒（2019-nCoV）的存在。

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中关于NCP确诊病例的规定

不过，为了有效降低误诊率，在上述诊疗方案中，特别将湖北省与其他地区诊断手段进行区分，除了所有的确诊都通用的确诊病例病原学证据外，将“疑似病例具有肺炎影像学特征者”单独作为湖北省临床诊断病例标准。这提示在疫情大爆发的湖北地区，新型冠状病毒（2019-nCoV）的诊断应该更谨慎，采取“不放过一个”的非常规手段，减少交叉感染。

钟南山院士带领中国抗击新型冠状病毒肺炎专家组，于2月10日最新发布了涉及全国31个省级行政区，552家医院收治的，近1100例NCP患者的临床分析报告。其中指出，将CT检查、核酸试剂盒和临床症状结合在一起，从分析中的数据来看，NCP确诊的准确率能达到97%了。可见只有多手段协同，互补不足，才能实现快速、高效和准确诊断。

而且，针对目前核酸诊断技术出现的检测时间长、操作步骤繁复、假阴性结果多等众多问题，国家已经开始行动，科技部于2月8日开展新型冠状病毒（2019-nCoV）现场快速检测产品应急项目申报，期待尽快有稳定产品面世，解决当下诊断之难。