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医疗器械临床试验真实性与合规性要点解读

作者:i医法律服务团队 | 2022.05.31


2022年3月24日,最新修订的《医疗器械临床试验质量管理规范》正式发布,该规范于2022年5月1日起施行。医疗器械临床试验是部分高风险医疗器械从研发到上市的过程中至关重要的阶段,试验真实合规对于医疗器械产品注册申请人取得注册证书具有重要意义。一旦医疗器械临床试验发生真实性问题或严重合规性问题,将会对参与临床试验的各主体造成不可挽回的损失。


康达律师事务所i医法律服务团队基于在医疗健康行业多年的法律服务经验,结合相关法律法规,对医疗器械临床试验中的真实性和合规性要点进行分析,以期为相关从业人员提供参考。

一、医疗器械临床试验真实性与合规性监督

目前,我国已基本建立从法规、规章、其他规范性文件到指导原则、指南等多层次法律法规体系,对医疗器械临床试验的真实性与合规性进行监管。

2021年6月1日修订施行的《医疗器械监督管理条例》对医疗器械临床试验提出基本要求;同年10月1日修订施行的《医疗器械注册与备案管理办法》和《体外诊断试剂注册与备案管理办法》都对医疗器械临床试验提出新的要求;《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》自2018年1月1日起施行,《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录(2020年修订版)》、《免于临床试验体外诊断试剂目录》和《免于临床评价医疗器械目录》等目录也陆续公布,为相关从业者完善医疗器械临床试验工作提供指引;为了进一步明晰产品和技术层面的规范,我国陆续发布指导原则,包括《医疗器械临床评价技术指导原则》、《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》、《医疗器械临床试验数据递交要求技术审查指导原则》以及具体产品相关的技术指导原则、指南等等。

此外,关于临床试验真实性和合规性相关的具体问题,为加强医疗器械临床试验过程的监督管理,指导监管部门开展医疗器械临床试验监督检查工作,国家药品监督管理局于2018年11月发布了《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》,用于指导医疗器械临床试验现场检查工作。

《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》列出六大方面、66个现场检查要点,涉及临床试验前准备、受试者权益保障、临床试验方案、临床试验过程、记录与报告,以及试验用医疗器械管理等方面。根据检查发现的问题,检查结果按以下原则判定:

(一)有以下情形之一的,判定为存在真实性问题:
1.编造受试者信息、主要试验过程记录、研究数据、检测数据等临床试验数据,影响医疗器械安全性、有效性评价结果的;
2.临床试验数据,如入选排除标准、主要疗效指标、重要的安全性指标等不能溯源的;
3.试验用医疗器械不真实,如以对照用医疗器械替代试验用医疗器械、以试验用医疗器械替代对照用医疗器械,以及以其他方式使用虚假试验用医疗器械的;
4.瞒报与临床试验用医疗器械相关的严重不良事件和可能导致严重不良事件的医疗器械缺陷、使用方案禁用的合并用药或医疗器械的;
5.注册申请的临床试验报告中数据与临床试验机构保存的临床试验报告中的数据不一致,影响医疗器械安全性、有效性评价结果的;
6.注册申请的临床试验统计分析报告中数据与临床试验统计数据库中数据或分中心临床试验小结中数据不一致,影响医疗器械安全性、有效性评价结果的;
7.其他故意破坏医疗器械临床试验数据真实性的情形。

(二)未发现真实性问题的,但临床试验过程不符合医疗器械临床试验相关规定要求的,判定为存在合规性问题。

(三)未发现上述问题的,判定为符合要求。

二、违反医疗器械临床试验真实性与合规性要求的法律责任

随着我国医疗器械临床试验管理的逐步完善,在医疗器械临床试验中出现真实性或合规性问题的法律责任亦被进一步强调,对医疗器械临床试验参与者的审核和管理要求进一步提高。为了让医疗器械临床试验参与者更准确地把握临床试验的法律责任,抓住合规要点,从而规范自身行为,笔者整理了医疗器械临床试验管理真实性和合规性问题导致的不同参与者的行政责任和刑事责任,具体如下:


(一)行政责任

1. 临床试验申办者的主体责任

1.1 真实性问题的责任
对临床试验中存在真实性问题的申办者,依据《行政许可法》、《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册与备案管理办法》等相关规定进行处理,对相应医疗器械注册申请不予注册。

其中,《行政许可法》第七十八条规定,行政许可申请人隐瞒有关情况或者提供虚假材料申请行政许可的,行政机关不予受理或者不予行政许可,并给予警告;行政许可申请属于直接关系公共安全、人身健康、生命财产安全事项的,申请人在一年内不得再次申请该行政许可。

《医疗器械监督管理条例》第八十三条规定,在申请医疗器械行政许可时提供虚假资料或者采取其他欺骗手段的,不予行政许可,已经取得行政许可的,由作出行政许可决定的部门撤销行政许可,没收违法所得、违法生产经营使用的医疗器械,10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请。

《医疗器械注册与备案管理办法》第五十六条规定,对于已受理的注册申请,有证据表明注册申请资料可能虚假的,药品监督管理部门可以中止审评审批。经核实后,根据核实结论继续审查或者作出不予注册的决定。

1.2 合规性问题的责任
原国家食品药品监督管理总局于2016年发布了《国家食品药品监督管理总局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》,其中,检查结果处理部分指出,对于不涉及真实性问题但存在合规性问题的,对注册申请资料和监督检查发现的问题进行安全性、有效性综合评价后,作出是否批准注册的决定。

2. 医疗器械临床试验机构的主体责任
对临床试验中存在合规性和真实性问题的临床试验机构,依据《医疗器械监督管理条例》等相关规定进行处理,依据严重程度,对相应试验机构予以罚款、停止开展临床试验等处罚,此外对违法单位的法定代表人、主要负责人等亦有个人层面的处罚措施。

《医疗器械监督管理条例》第九十四条规定,医疗器械临床试验机构开展医疗器械临床试验未遵守临床试验质量管理规范的,由负责药品监督管理的部门责令改正或者立即停止临床试验,处5万元以上10万元以下罚款;造成严重后果的,5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验,由卫生主管部门对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员,没收违法行为发生期间自本单位所获收入,并处所获收入30%以上3倍以下罚款,依法给予处分。

《医疗器械监督管理条例》第九十五条规定,医疗器械临床试验机构出具虚假报告的,由负责药品监督管理的部门处10万元以上30万元以下罚款;有违法所得的,没收违法所得;10年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验;由卫生主管部门对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员,没收违法行为发生期间自本单位所获收入,并处所获收入30%以上3倍以下罚款,依法给予处分。


(二)刑事责任

对于医疗器械临床试验参与方的刑事责任问题,为依法惩治药品、医疗器械注册申请材料造假的犯罪行为,维护人民群众生命健康权益,2017年最高人民法院、最高人民检察院曾发布了《关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》(以下简称《解释(2017)》),对临床试验中的不同犯罪行为及刑事责任予以明确。其中指出,在医疗器械注册申请中,故意提供、使用虚假的医疗器械临床试验报告及相关材料的,依据行为主体与具体情节,临床试验参与者可能涉及故意提供虚假证明文件罪,生产、销售假药罪,受贿罪,非国家工作人员受贿罪等等。


随着2022年3月6日最高人民法院、最高人民检察院发布的《关于办理危害药品安全刑事案件适用法律若干问题的解释(2022)》(以下简称《解释(2022)》)的施行,2017年发布的上述解释随之废除。


《解释(2022)》对药品相关的临床试验数据造假等相关行为的刑事责任进行了明确,主要依据刑法第一百四十二条规定的妨害药品管理罪予以处罚。2021年3月1日,我国《刑法》(2020修正)开始施行,其中在第一百四十二条新增妨害药品管理罪,本条中包括药品申请注册中提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他欺骗手段的犯罪行为,即提供虚假临床试验报告的欺骗手段可能被认定为妨害药品管理罪。


但是,对于医疗器械临床试验中造假行为的刑事责任,目前的《刑法》和《解释(2022)》中并未提,后续有待法律法规和司法解释等的进一步完善和解释。

三、临床试验真实性问题案例汇总

近年来,部分医疗器械企业因临床试验的真实性和合规性问题受到国家监管部门的处罚,下表中,笔者整理了近年来国家药品监督管理局官网公布的关于医疗器械临床试验真实性和合规性问题的公告,希望对医疗器械临床试验申办方有参考价值。


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此外,在2019年发表《医疗器械临床试验数据真实性和完整性的监督检查》一文中,国家药品监督管理局食品药品审核查验中心相关工作人员对从2016年至2019年在审的三类医疗器械注册申请项目临床试验数据的真实性和合规性实施了监督检查,共对59个品种和相应的118家医院进行检查。其中指出,医疗器械临床试验监督抽查共发现问题695条,平均每个注册申请项目为12条。每家临床试验单位因临床试验水平不一样,存在的问题数量有很大差异,最少的为2条,最多的为15条。


问题类型主要分为真实性问题和规范性问题,主要体现在以下两大方面:

1. 就真实性问题而言,主要体现在数据不能溯源、原始记录与临床实验报告统计分析数据不一致、重复使用样本等。
2. 就规范性问题而言,主要体现在:
(1)临床试验试验条件及准备方面存在的问题,如申请人在临床试验开始前未向省局提交备案或部分研究者未参加临床试验培训;
(2)伦理审查及知情同意方面存在的问题,如知情同意书签字不合规或医院未留存筛选失败的病例的知情同意书;
(3)方案执行方面存在的问题,如符合排除标准未排除,个别受试者未按随机表使用试验器械和对照器械,未按照临床试验方案规定进行随访或随访时间超窗;
(4)安全性评价方面存在的问题,如受试者临床试验期间,部分实验室指标异常且具有临床意义,未记录为不良事件;
(5)受试产品管理方面的问题,如无受试产品的交接记录,无受试产品的储存温度记录;
(6)临床试验用样本管理方面存在的问题,如样本的保存、使用、留存和销毁的各环节无原始记录,临床试验用血液样本来源于其他医院,医院之间样本交接无记录。

以上监督检查暴露出来的问题对于医疗器械临床试验参与者保障试验内容真实性和合规性提示了注意要点,对于申办者、研究机构和其他参与者在医疗器械临床试验过程中的全流程管理,包括临床试验前准备、临床试验方案制定、临床试验过程监管、伦理审查和受试者保护和样本管理等方面的合规审查指引了方向。

四、小结

随着我国创新驱动发展战略的逐步施行,为保障医疗器械行业的健康发展,我国对医疗器械的全生命周期的监管不断加强,临床试验作为高风险医疗器械上市前的必备流程,相关从业者应强化合规管理的理念,明确自身的主体责任,保障临床试验的真实性和准确性,根据相关的法律法规完善自身的管理流程,落实到具体的试验方案中,做到合规注册,以期顺利完成产品上市,共同推动行业健康发展。

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